Autor: MUDr. Vlasta Raušová

Inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI, immune checkpoint inhibitors) se staly standardem léčby širokého spektra malignit. Nové důkazy naznačují, že denní doba podávání ICI by mohla ovlivnit výsledky léčby.

Bylo prokázáno, že cirkadiánní rytmy regulují buněčné funkce na 24hodinové škále. Autonomní molekulární cirkadiánní hodiny byly také identifikovány ve většině imunitních buněk, o jejichž funkci je již dlouho známo, že vykazují výrazné cirkadiánní rytmy. Prozánětlivé cytokiny (např. interleukin (IL) 1 a tumor nekrotizující faktor α) cirkulují ve vyšších hladinách během klidového období v noci, zatímco protizánětlivé cytokiny (např. IL-4 a IL-10) cirkulují během aktivních období ve dne. Kromě toho uvolňování glukokortikoidů vrcholí na začátku dne a nejnižší úrovně dosahuje během první poloviny noci.

Pokud jde o buněčnou imunitu, T lymfocyty (CD8+) – hlavní buněčný cíl ICI – jsou vystaveny cirkadiánním změnám s výrazně intenzivnější proliferací během časného odpoledne; cirkulace B lymfocytů v krvi je posílena na konci večera, zatímco cirkulující T a T(CD4) lymfocyty vrcholí uprostřed noci a procesy rozpoznávání a destrukce antigenů převažují velmi brzy ráno. Význam takové cirkadiánní orchestrace imunitního systému pro účinnost ICI se začíná objevovat v četných recentních retrospektivních klinických studiích.

Autoři této studie se snažili zhodnotit tato data v komplexní metaanalýze, která integruje údaje o přežití bez progrese (PFS) a celkovém přežití (PS) ze studií s definovanou denní dobou podávání ICI. Zahrnovala 13 klinických studií s celkovým počtem 1 663 pacientů (výkonnostní stav ECOG PS 0–1 u 83 % pacientů; poměr muži/ ženy 67/33 %, s nemalobuněčným karcinomem plic (47 %), renálním karcinomem (24 %), maligním melanomem (20 %), uroteliálním karcinomem (5 %) nebo karcinomem jícnu (4 %). Většina pacientů dostávala anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapii (98 %) a malá část také dostávala anti-CTLA-4 terapii (18 %). Hranice denní doby byly 13:00 nebo 14:00 (tj. medián doby infuze ICI) pro šest studií a 16:00 nebo 16:30 pro sedm studií.

Tato metaanalýza prokazuje poměrně výrazné prodloužení PFS a OS v případě, že terapie ICI je podávaná v ranních hodinách ve srovnání s aplikací v pozdějších denních hodinách. Pacienti s vybranými metastazujícími nádory z časného podání infuzí ICI profitovali, což je v souladu s cirkadiánními mechanismy ve funkcích imunitních buněk a transportu. Je třeba provést další randomizované klinické a translační studie, které by definitivně stanovily doporučení pro personalizovanou chronoterapii léčby založené na ICI, aby se zvýšila účinnost prostřednictvím času podávání specifického pro pacienta.

Výsledky metaanalýzy pro (A) celkové přežití a (B) přežití bez progrese podle skupiny časného nebo pozdního podání ICI.

^{Převzato z: Landré T., ESMO Open 2024}

^{Reference: Landré T. et al., Effect of immunotherapy-infusion time of day on survival of patients with advanced cancers: a study-level meta-analysis, ESMO Open 2024; 9(2): 102220. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.102220.}