Autor: MUDr. Vlasta Raušová
Léčba melanomu prošla v posledním desetiletí dramatickou revolucí. V imunoterapii kožního melanomu zaujímají stále dominantní místo anti-CTLA-4 (cytotoxic T lymfocytic antigen 4) a anti-PD-1 (programme death 1) protilátky. Kromě inhibice kontrolních bodů imunity se v terapii maligního melanomu zkouší i řada dalších alternativních imunoterapeutických postupů, jako jsou např. onkolytické viry nebo kombinace anti-PD-1 či anti-PD-L1 (programme death ligand 1) protilátek s cílenou léčbou BRAF a MEK inhibitory.

Onkolytické viry (OV) se objevily jako nová třída imunoterapie s pozoruhodnou účinností díky dvěma úzce souvisejícím vlastnostem: schopnosti zabíjet nádorové buňky a potenciálu zesílit protinádorové imunitní reakce. Viry, buď nativní, nebo modifikované, jsou schopny infikovat nádorové buňky a replikovat se v nich, což způsobuje buněčnou lýzu a uvolňování virového potomstva, které bude pokračovat v infikování sousedních buněk. Kromě toho je virová infekce schopna spustit kaskádu apoptózy v okolních nádorových buňkách, což omezuje replikaci viru a proliferaci nádorových buněk. Rozpadem nádorových buněk se uvolňují nádorové antigeny, které jsou pro imunitní systém nové, což usnadňuje vývoj systémových nádorově specifických imunitních odpovědí. 

Ve srovnání s normálními buňkami, které mají neporušené antivirové mechanismy, mají nádorové buňky abnormálně regulované dráhy, které lze manipulovat za účelem usnadnění infekce a replikace OV. Například se ukázalo, že melanomové buňky nadměrně exprimují RAS a defektní interferonové signální dráhy, které mohou být snadno zacíleny onkolytickým virem vezikulární stomatitidy a reovirem. Kromě toho nádorové buňky často nadměrně exprimují tyrosinázu a survivin, přičemž genetická modifikace virového genomu za účelem začlenění promotérů genů tyrosinázy nebo survivinu zvyšuje onkospecifitu onkolytických virů. Ke stimulaci nádorově specifických imunitních reakcí byly OV geneticky upraveny tak, aby exprimovaly řadu imunomodulačních nebo imunostimulačních proteinů, jako je interleukin (IL)-2, IFNγ a GM-CSF. 

V posledních dvou desetiletích byl z hlediska účinnosti jako onkolytického viru studován např. virus herpes simplex, virus vakcinie, adenovirus a reovirus. V klinickém využití onkolytických virů v terapii maligního melanomu dosáhl největšího pokroku T-VEC (talimogen laherparepvek), což je rekombinantní HSV-1 (herpes virus 1) exprimující GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Geneticky modifikovaný virus se množí pouze v nádorových buňkách a šetří zdravou tkáň. Replikací v infikované buňce vyvolá její rozpad a následně proniká do okolních nádorových buněk, kde proces pokračuje. Současně, díky lýze, dochází k uvolnění nádorových antigenů, které pak mohou stimulovat lokální i systémovou imunitní reakci. Předpokládá se, že onkolytické viry destruují nádorovou tkáň jednak přímou onkolýzou či apoptózou infikovaných buněk, dále apoptózou okolních dosud neinfikovaných nádorových buněk i vyvoláním systémové imunitní reakce proti nádoru. 

Spolu s úspěchem T-VEC v léčbě melanomu se T-VEC monoterapie a kombinované terapie zkoumají u dalších typů rakoviny kůže, jako je karcinom z Merkelových buněk.

Karcinom z Merkelových buněk (MCC, Merkel cell carcinoma) je vysoce agresivní neuroendokrinní kožní nádor, který se prezentuje především v oblastech vystavených slunečnímu záření. Nádor se vyskytuje zejména v dospělém věku, nejvyšší incidence je u mužů starších 75 let. Dle schválení FDA se MCC v současnosti léčí chemoterapii a ICI (immune checkpoint inhibitors), jako je blokáda PD-1 nebo PD-L1. V této terapeutické indikaci byl v klinických studiích hodnocen i T-VEC. Westbrook a kolektiv hodnotili čtyři pacienty s regionálně pokročilým MCC, kteří byli léčeni T-VEC. Všichni čtyři pacienti dosáhli trvalých úplných remisí, s mediánem přežití bez progrese více než 16 měsíců bez závažných nežádoucích účinků. Navíc léčba T-VEC zabránila vzniku vzdálených metastáz u těchto vysoce rizikových jedinců. V jiné studii Knackstedt a kol. referovali o kombinované terapii T-VEC s inhibitorem PD-1/PD-L1 u dvou pacientů s anti-PD-1 refrakterním MCC. Zatímco radioterapie a chemoterapie selhaly, kombinovaná terapie T-VEC s inhibitory PD-1/PD-L1 vedla u jednoho pacienta k úplné remisi a u dalšího pacienta k téměř úplné remisi. 

V současné době probíhá několik dalších klinických studií pro hodnocení účinnosti T-VEC při léčbě těchto kožních malignit. Například kombinace T-VEC a radioterapie je hodnocena u MCC a melanomu ve studii fáze II (NCT02819843). V další studii fáze II (NCT02978625) je hodnocena kombinovaná terapie T-VEC s nivolumabem u MCC, kožního spinocelulárního karcinomu a bazaliomu. 

Zdroj: Zhang T et al., Talimogene Laherparepvec (T-VEC): A Review of the Recent Advances in Cancer Therapy, J. Clin. Med. 2023, 12(3), 1098; https://doi.org/10.3390/jcm12031098